SÍNTESIS DEL COLÁGENO
El Síndrome de Ehlers – Danlos se produce mediante una
mutación en varios de los genes implicados en la síntesis del colágeno. A
continuación, se explica cómo debería formarse el colágeno correctamente.
El colágeno es una molécula proteica o proteína fibras colágenas.
Estas se encuentran en todos los animales. Son secretadas por las células del
tejido conjuntivo como los fibroblastos, aunque también por otros tipos
celulares. Es el componente más abundante de la piel y de los huesos, cubriendo
un 25 % de la masa total de proteínas en los mamíferos.
Hay una fase previa intracelular
que ocurre antes de la formación del colágeno. En esta, series de tres
aminoácidos se ensamblan en tándem formando cadenas de polipéptidos, llamadas
cadenas α (alfa), separadas entre sí a través de puentes de hidrógeno
intramoleculares.
Estas cadenas son muy ricas en prolina, lisina y glicina, fundamentales en la formación de una súper hélice. La hidroxiprolina constituye alrededor de
un 10 a 12 % de todos los residuos aminoacídicos del colágeno (el porcentaje
varía dependiendo qué tipo de colágeno sea). La forma química más abundante de
la hidroxiprolina que forma parte del colágeno es la 4-trans-OH-L-prolina y
sabemos que la cadena es levógira (gira hacia la izquierda).
Tres de estas cadenas alfa se
ensamblan para formar una molécula de procolágeno
en forma de triple espiral. Esta se secreta al espacio extracelular, donde se
transforma en tropocolágeno (colágeno
maduro). Las tres cadenas se enrollan y se fijan mediante enlaces transversales
para formar una triple hélice dextrógira (gira hacia la derecha).
La triple hélice se mantiene
unida entre sí debido a puentes de
hidrógeno. Además, los tropocolágenos se unen entre sí por medio de enlaces
entre algunos aminoácidos específicos (como por ejemplo la lisina), llamados
"crosslinkings" o
entrecruzamientos, que favorecen la consolidación de las fibrillas de colágeno.
En el espacio extracelular varias
moléculas de tropocolágeno se unen por enlaces entrecruzados formando fibrillas
y fibras. Cuando ya se ha transportado fuera de la célula, se produce el
fenómeno de alineación y maduración de las moléculas a tropocolágeno en un
proceso denominado fibrogénesis.
Esta maduración consiste en que se fortalecen los cruces intermoleculares y de
ello dependen directamente las características mecánicas de cada tejido
conjuntivo.
FORMACIÓN DEL
COLÁGENO
Este proceso ya ocurre fuera de
la célula una vez finalizada la fase intracelular descrita anteriormente.
Cada una de las cadenas
polipeptídicas se sintetiza por los ribosomas
que están unidos a la membrana del retículo endoplásmico y luego son
traslocadas al lumen del retículo en forma de grandes precursores (procadenas α), presentando aminoácidos
adicionales en los extremos amino y carboxilo terminales. En el retículo
endoplásmico los residuos de prolina y lisina se hidroxilan para que luego
algunos de ellos sean glucosilados en el aparato de Golgi (parece ser que estas
hidroxilaciones son necesarias para la formación de puentes de hidrógeno intercatenarios que ayudan a la estabilidad de
la súper hélice).
Imagen de procadena alfa
Tras su secreción, los propéptidos de las moléculas de
procolágeno son degradados mediante proteasas. Así, se convierten en moléculas
de tropocolágeno asociándose en el espacio
extracelular formando las fibrillas de colágeno.
La formación de fibrillas está
dirigida, en parte, por la autoensamblación de las moléculas de procolágeno mediante
enlaces covalentes entre los residuos de lisina, formando un empaquetamiento
escalonado y periódico de las moléculas de colágeno individuales en la
fibrilla.
MUTACIONES PRODUCIDAS EN EL SÍNDROME DE EHLERS – DANLOS
Dependiendo de los genes
afectados, el síndrome será de una manera u otra. Son causados por mutaciones
en varios genes:
-
ADAMTS2
-
COL1A1
-
COL1A2
-
COL3A1
-
COL5A1
-
COL5A2
-
PLOD1
-
TNXB
Todos ellos codifican para la
estructura, producción o transformación del colágeno o para proteínas
relacionadas con el colágeno. En algunos casos, el defecto genético concreto aún
no se conoce.
